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激光在心血管疾病中主要用于治療冠心病、周圍血管疾病、心臟瓣膜病、先天性心臟病和肥厚性心肌病等。直接心肌血運(yùn)重建術(shù)(directmyocardialrevascularization，DMR)，亦稱經(jīng)心肌血運(yùn)重建術(shù)(transmyocardialrevascularization，TMR)或激光心肌血運(yùn)重建術(shù)(transmyocardiallaserrevascularization，TMLR)，是近年來應(yīng)用于外科臨床的新技術(shù)。經(jīng)皮直接心肌血運(yùn)重建術(shù)(percutaneousdirectmyocardialrevascularization，PDMR)是在TMR基礎(chǔ)上發(fā)展起來的用于心內(nèi)科臨床的一種全新型冠心病介入治療技術(shù)，是冠心病治療史上的又一新進(jìn)展。這些都為過去常規(guī)內(nèi)外科治療不能奏效的冠心病病人提供了一種新的有效的治療方法［1,2］。

一、DMR的分類

根據(jù)操作技術(shù)(外科手術(shù)或經(jīng)皮)、心肌打孔方向(經(jīng)心外膜或心內(nèi)膜)將DMR分為兩大類［1］：(1)外科DMR：經(jīng)開胸、胸部小切口或胸腔鏡，用CO2激光或Ho∶YAG激光經(jīng)心外膜進(jìn)行心肌打孔；(2)經(jīng)皮DMR：即PDMR，經(jīng)皮穿刺股動脈，將光導(dǎo)纖維直接送至心室腔內(nèi)，通過光導(dǎo)纖維傳送脈沖激光經(jīng)心內(nèi)膜進(jìn)行心肌打孔。兩種術(shù)式均可將藥物直接注入缺血心肌。

二、歷史回顧

1933年Wearn等［3］發(fā)現(xiàn)人類心臟也存在類似爬行動物心臟循環(huán)系統(tǒng)的竇狀隙樣網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，為開辟全新的冠心病治療途徑奠定了堅(jiān)實(shí)的解剖學(xué)基礎(chǔ)。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)以及爬行動物心肌內(nèi)竇狀隙對心內(nèi)膜下灌注起重要作用，研究者試圖尋找新的方法，通過已經(jīng)存在的或新產(chǎn)生的心肌內(nèi)竇狀隙增加心肌的血液供應(yīng)。30年代Beck［4］和40年代Vineberg［5］創(chuàng)用的將大網(wǎng)膜、壁層心包或縱隔脂肪縫合到心臟表面或?qū)⑷閮?nèi)動脈埋入心肌，試圖經(jīng)心肌內(nèi)竇狀隙重建心肌血運(yùn)的方法，后來都因冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)和經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)的開展而黯然失色。

1965年Sen等［6］首先采用針頭穿刺心肌產(chǎn)生心肌內(nèi)孔道以達(dá)到心肌血運(yùn)重建的目的，開創(chuàng)了經(jīng)心肌血運(yùn)重建的先河。與冠狀動脈堵塞的對照犬相比，進(jìn)行心肌血運(yùn)重建術(shù)犬的心肌梗死面積縮小，存活率明顯提高。1969年Hershey和White［7］首先將“經(jīng)心肌針頭穿刺血運(yùn)重建術(shù)”用于病人，以終止難治性心肌缺血引起的心室顫動。70年代Mirhoseini等率先開展了應(yīng)用激光進(jìn)行經(jīng)心肌血運(yùn)重建的實(shí)驗(yàn)研究，80年代初首次在臨床應(yīng)用CO2激光對1例行CABG未獲完全血運(yùn)重建的術(shù)中病人實(shí)施TMR獲得成功［8,9］。90年代，F(xiàn)razier等［10］和Cooley等［11］單用CO2激光外科DMR法治療冠心病，隨訪12個月，病人心絞痛程度減輕，運(yùn)動耐力增強(qiáng)，正電子發(fā)射斷層掃描顯示心內(nèi)膜下灌注增加。Horvath等［12］、Boyce等［13］和Allen等［14］報道用外科DMR治療冠心病也獲得同樣的有益效果，可以緩解心絞痛、減少用藥劑量、改善心功能和提高生活質(zhì)量。

三、臨床應(yīng)用

原則上說DMR適用于任何類型的缺血性心臟病，但經(jīng)臨床實(shí)踐，目前認(rèn)為DMR的適應(yīng)證包括：(1)嚴(yán)重心絞痛［加拿大心臟學(xué)會分級(CCS)III或IV級］病人藥物治療無效或已達(dá)最大藥物劑量；(2)PTCA高危或靶血管病變不適合做

PTCA；(3)有手術(shù)禁忌證或靶血管病變不適合做CABG。DMR主要用于以下病人：(1)大隱靜脈移植退行性變、尤其乳內(nèi)動脈通暢者；(2)冠狀動脈病變多發(fā)、彌漫及遠(yuǎn)端血管病變或血管普遍纖細(xì)(如糖尿病)者；(3)反復(fù)發(fā)生的PTCA后再狹窄或彌漫性支架內(nèi)再狹窄者；(4)慢性完全性堵塞病變，造影不能看到病變遠(yuǎn)端血管或病變遠(yuǎn)端血管不好者。DMR也可用作PTCA或CABG的輔助治療，在PTCA或CABG不能進(jìn)行心肌血運(yùn)重建的區(qū)域同時進(jìn)行DMR治療。禁忌證為重度心力衰竭或左室射血分?jǐn)?shù)極低［1］。

三項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)臨床研究(共納入病人360例，其中應(yīng)用CO2激光198例，應(yīng)用Ho∶YAG激光162例)的初步結(jié)果表明，DMR可以增加治療區(qū)域心肌灌注、緩解心絞痛、改善心功能，減少住院次數(shù)和抗心絞痛藥物用量，提高生活質(zhì)量［14］。一項(xiàng)外科DMR隨機(jī)研究表明，67%的病人心絞痛分級降低2級以上(藥物治療組僅為6%)，因不穩(wěn)定心絞痛而住院的次數(shù)明顯降低(DMR術(shù)后為13%，藥物治療組高達(dá)72%)，這種效果持續(xù)2年以上，說明DMR對心肌灌注具有長期的有益作用。核醫(yī)學(xué)研究表明，在DMR術(shù)后的最初3個月，可逆性充盈缺損降低15%，而藥物治療組則增加7%［1］。Donovan等［15］采用多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖對12例外科DMR治療病人進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)治療心室節(jié)段的局部收縮功能明顯改善。最近，Allen等［14］報道了Ho∶YAG激光外科DMR與最佳藥物治療對比研究的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，6個月時，DMR組心絞痛分級明顯降低(85%對18%)，住院次數(shù)顯著減少，這種有益作用持續(xù)12個月以上。迄今為止，尚無關(guān)于PDMR的隨機(jī)臨床對照研究，小規(guī)模臨床研究已經(jīng)證明了PDMR的可行性和安全性。目前在我國的北京和上海等城市已經(jīng)開始進(jìn)行PDMR的臨床研究。

四、作用機(jī)制

臨床DMR治療效果取決于帶給缺血部位心肌血流量的多少和激光孔道的長期通暢性。國內(nèi)外學(xué)者對DMR的作用機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究［16］，目前認(rèn)為是以下幾方面的綜合作用：(1)激光孔道引導(dǎo)血流進(jìn)入心肌的直接持續(xù)供血作用［17,18］。但動物實(shí)驗(yàn)和臨床尸檢結(jié)果并不一致［19-21］。(2)激光引起心肌損傷，刺激孔道周圍組織釋放生長因子，促進(jìn)新生血管形成(angiogenesis)，增加心肌灌注［22-25］。但尚無簡單的方法評價這些新生血管的生理意義。(3)激光孔道損傷了缺血部位心肌的神經(jīng)纖維，產(chǎn)生“麻醉作用”，并不改變心肌內(nèi)的血液灌注［26,27］。DMR術(shù)后早期改善可能是由于心臟神經(jīng)損傷和經(jīng)通暢的心肌孔道增加局部心肌灌注，而長期改善則可能是新生血管形成的結(jié)果。對已行DMR3個月后因其他原因死亡的病人作尸檢，發(fā)現(xiàn)原激光孔道仍然通暢且已內(nèi)皮化，也發(fā)現(xiàn)激光孔道與冠狀動脈直接相通，這些都是DMR術(shù)后心肌血運(yùn)重建的有力證據(jù)［1］。但激光孔道的遠(yuǎn)期后果尚不清楚，激光引起的心肌損傷和纖維化是否增加心律失常和晚期死亡的危險性仍未確定。關(guān)于DMR的確切作用機(jī)制有必要進(jìn)一步深入研究。

五、激光與心肌組織的相互作用

雖然臨床上已使用不同的激光光源和能量進(jìn)行心肌打孔，但對DMR的激光-組織相互作用了解甚少。一種“激光系統(tǒng)”是由其波長和工作參數(shù)(包括脈寬、能量密度和重復(fù)頻率)來界定的，不同的系統(tǒng)可引起不同的組織病理學(xué)改變和生物學(xué)反應(yīng)［1］。例如，CO2激光產(chǎn)生有限的光熱切割效應(yīng)，熱損傷帶薄，孔道邊界明確，但CO2激光不能通過傳統(tǒng)光導(dǎo)纖維傳送，因此不能用于PDMR。與“純”切割CO2激光不同，脈沖激光(如Ho∶YAG或準(zhǔn)分子激光)可以通過硅光導(dǎo)纖維傳送，產(chǎn)生光熱效應(yīng)和光聲(“沖擊波”)組織效應(yīng)，表現(xiàn)為較大的側(cè)壁組織損傷帶，孔道邊緣不規(guī)則。改變激光工作參數(shù)(如脈沖數(shù)目、能量密度和光導(dǎo)纖維的形狀)能夠明顯改變組織的反應(yīng)，并能預(yù)測這種改變［28］。雖然目前尚不明確DMR理想孔道形態(tài)如何，但必須對每種激光光源特定的激光-組織相互作用進(jìn)行仔細(xì)的評價，以便為經(jīng)皮DMR設(shè)定適宜的參數(shù)。

六、經(jīng)皮直接心肌血運(yùn)重建術(shù)(PDMR)

PDMR是在TMR的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的冠心病介入治療的新領(lǐng)域，它可以：(1)達(dá)到與外科DMR相同的益處，而不需要開胸或全麻；(2)能夠?qū)ν饪艱MR不能治療的部位進(jìn)行治療，如室間隔和后壁；(3)提供多種治療的機(jī)會［29-33］。Ho∶YAG激光PDMR制作的心肌孔道更小，側(cè)壁損傷帶與CO2激光DMR制作的孔道相似。雖然PDMR和DMR兩者在制作激光孔道的直徑(1mm)、孔道數(shù)目、激光操作時間和治療效果方面相似，但PDMR有更多的優(yōu)點(diǎn)，如減少病人的損傷程度、并發(fā)癥、費(fèi)用和住院時間等［34］。

PDMR應(yīng)確保將激光能量準(zhǔn)確地傳送到特定的缺血心肌治療部位，而不引起：(1)穿孔和其他不利的組織效應(yīng)如血栓形成、微屑、梗塞；(2)室性心律失常；(3)心臟運(yùn)動效應(yīng)；(4)“重復(fù)打孔(channel-on-channel)”現(xiàn)象。這就要求激光光纖具有適當(dāng)?shù)呐まD(zhuǎn)反應(yīng)，能到達(dá)心內(nèi)膜的每一部位；光纖頂端易彎曲，與心內(nèi)膜接觸穩(wěn)定且對表面損傷最小。

1.PDMR時的導(dǎo)管操縱控制要在治療部位獲得滿意的激光-組織接觸，避免重復(fù)在同一部位進(jìn)行激光打孔，減少心肌穿孔的危險性，對激光導(dǎo)管遠(yuǎn)端的操縱控制極為重要。傳統(tǒng)的導(dǎo)管操縱設(shè)備如雙面透視和超聲心動圖受到限制，因?yàn)?1)它們?yōu)槎S心內(nèi)膜成像；(2)在導(dǎo)管頂端-心內(nèi)膜界面，超聲心動圖的分辨不理想；(3)不能識別可行的治療部位；(4)不能預(yù)測可引起穿孔的重復(fù)激光打孔［35］。從一種稱為Biosense的診斷指導(dǎo)操縱系統(tǒng)已研制出PDMR新的操作平臺，該裝置采用電磁場，能在三維空間指引導(dǎo)管，產(chǎn)生電機(jī)械圖，而不需要熒光透視。該裝置根據(jù)心內(nèi)電和收縮信號來識別DMR的可行部位，指導(dǎo)在心室內(nèi)的精確部位進(jìn)行心肌打孔，電機(jī)械圖上可實(shí)時顯示準(zhǔn)確的打孔部位［36］。但尚未確定這種準(zhǔn)確的定位治療是否增加治療效果和提高PDMR操作的安全性。

2.PDMR臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢趯κ惺鄣娜N經(jīng)皮DMR系統(tǒng)(CardioGenesis，Sunnyvale，美國；Eclipse，Sunnyvale，美國；Biosense/Johnson&Johnson，Tirat-Hacarmel，以色列)進(jìn)行評價，三種系統(tǒng)的能源均為Ho∶YAG激光，只是能量參數(shù)、光纖直徑和導(dǎo)管的設(shè)計(jì)不同。I期臨床試驗(yàn)有兩個目的，一是證實(shí)PDMR的安全性和可行性，二是為隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)作準(zhǔn)備。研究對象為慢性頑固性心絞痛病人，方式采用與PTCA聯(lián)用，終點(diǎn)為心絞痛癥狀、運(yùn)動耐力和放射性核素心肌灌注的改善。1997年P(guān)ark報道了美國PDMR的I期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果，共入選10例病人，術(shù)前平均心絞痛3.7級(3例III級，7例IV級)，平均左心室射血分?jǐn)?shù)46%(26%～60%)，5例有心肌梗死史，2例有心力衰竭史，9例有PTCA或CABG史；10例PDMR均獲成功，術(shù)后平均住院時間2.2天，出院時心絞痛平均為0.2級(9例0級，1例2級)，較術(shù)前平均降低3.5級［1］。

七、展望

由于DMR的有益效應(yīng)并不需要激光孔道的長期通暢，不產(chǎn)生心肌孔道的其他能源(如射頻消融)也能引起類似的心肌反應(yīng)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，直接將重組基因或生長因子注入缺血心肌治療冠心病已獲成功。新近，Schumacher等［37］報道，20例3支血管病變(均有前降支)的冠心病病人，平均每人搭2～3支靜脈和1支乳內(nèi)動脈橋，術(shù)中術(shù)后將基因工程蛋白堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basicfibroblastgrowthfactor，bFGF)按0.01mg/kg劑量直接注入前降支吻合遠(yuǎn)端靠近前降支的心肌內(nèi)，動脈內(nèi)數(shù)字減影顯示bFGF注射部位均有新生的毛細(xì)血管形成，從冠狀動脈近端發(fā)出的毛細(xì)血管網(wǎng)跨過狹窄處與遠(yuǎn)端血管相連接，而20例注射滅活bFGF的對照病人則無心肌內(nèi)新生血管形成。因此，通過

PDMR的導(dǎo)管系統(tǒng)幾乎無創(chuàng)地將重組基因或生長因子直接經(jīng)心內(nèi)膜注入缺血心肌，單獨(dú)或與激光打孔聯(lián)合應(yīng)用，是一個非常有實(shí)用價值的研究課題，必將為基因治療缺血性心血管疾病開辟一條新的途徑。

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